
После убийства в 695 году патриарха Александра II начался период сорокалетнего безвременья - Церковь никем не управлялась, а многие христиане в условиях давления со стороны властей были исламизированы. Арабы явно покровительствовали несторианам в ущерб православным. Долгожданное рукоположение Антиохийского Патриарха состоялось около 640 года в Константинополе. Им стал Македоний, однако ни он, ни его преемники не решались появляться в завоеванной арабами Сирии, руководя делами Антиохийского патриархата из византийской столицы.
С IXв. предстоятелями Антиохийской Церкви все чаще стали избираться представители коренного населения Сирии, а арабский язык начал повсеместно использоваться в богослужении и делопроизводстве. Власти халифата в этот период открыто вмешивались в избрание патриархов, проводя к церковному главенству своих ставленников (которыми нередко были чиновники, не носившие ранее духовного сана).
Ослабление мусульманской империи породило в арабской среде всплеск фанатизма и нетерпимости. Эти тенденции нашли поддержку на высшем государственном уровне. Халиф аль-Мутаваккиль издал ряд указов, серьезно ограничивавших права немусульманского населения и предусматривавших разрушение всех церквей, построенных после арабского завоевания. После подавления восстания в городе Эмесе, поддержанного недовольными репрессивной государственной политикой христианами, халиф повелел изгнать всех православных из города и разрушить принадлежащие им храмы. Эти гонения привели к резкому сокращению христианского населения: часть «мелькитов» бежала в Византию, другая приняла ислам. Нападения на христиан и волнения на религиозной почве продолжались вплоть до середины X столетия.

Этапным стало патриаршество Петра III (1062-1057), отличившегося попытками примирить Восточную и Западную Церковь и избежать между ними раскола. Он не захотел отлучать папу римского, надеясь на будущее покаяние Римской Церкви. Что, однако, не помешало ему в письменной форме выступить с осуждением латинских заблуждений, где, в частности, назвал интерполяцию Filioque в Символ Веры «худшим из зол».
Завоевав Антиохию (1098) крестоносцы враждебно отнеслись к сирийским христианам, не допустив их в правящее сословие и не ослабив на них государственного давления. В 1100 году на место изгнанного православного патриарха Иоанна Оксита был поставлен латинский прелат. Так был основан антиканоничный Латинский патриархат.

В 1155 году Мануил Комнин добился поставления рукоположенного в Константинополе православного патриарха Афанасия I Манасси (1161-1170). Однако после его гибели в результате землетрясения трудности с доступом православных патриархов на кафедру продолжились. Многие из предстоятелей Антиохийской Церкви назначались и проживали в Константинополе. Они поставляли митрополитов на вакантные кафедры, но сами никогда не ступали на территорию своего патриархата, оставаясь вдали от своей паствы.
С 1268 по 1517 годы Сирия находилась под владычеством мамлюков. В ходе штурма Антиохии большинство жителей города было убито, ранено или продано в рабство. Главный город Сирии потерял былое могущество и превратился в небольшое малозначимое селение. Антиохийские православные патриархи также покинули город и после многолетних скитаний обосновались в Дамаске - новом административном и культурном центре региона.
Латинский клир был изгнан из страны, однако это никак не сказалось на жизни православной общины, которая по-прежнему оставалась непростой. Многие христианские храмы и учреждения были в этот период разрушены или конфискованы. Значительная часть чиновников-немусульман уволена со своих постов. Религиозная политика мамлюков отличалась значительно большим уровнем нетерпимости, чем это было свойственно прежним правящим мусульманским династиям. Особенно жестокими были гонения в правление мамлюкского султана Али ибн Шаабана (1362-1376). Было разрушено несколько монастырей и предан смерти патриарх Михаил I (1375).
Из последующих событий достойно упоминания случившееся в правление патриарха Михаила II (1395-1412) покорение Дамаска и Халеба Тимуром, принесшее городу большие материальные разрушения.
Флорентийская Уния не была принята Антиохийским патриархом Дорофеем (представителем которого на Фераро-Флорентийском соборе и был знаменитый Марк Эфесский).
